폐암 KRAS 변이 항암제 내성 원인은…"미토콘드리아 반응 차이"
'제네바' 단일세포 분석으로 KRAS-G12C 항암제 내성 경로 밝혀
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기사입력 : 2026.03.09 11:09
폐암 등 고형암 원인 중 하나로 항암제가 개발됐으나 여전히 내성 등 문제를 겪는 KRAS-G12C 변이의 내성 발생 원인이 확인됐다.
항암제 투여 직후 나타나는 미토콘드리아 과활성이 암세포 사멸을 일으키며, 이 반응이 약한 세포에서 치료 내성이 생긴다는 사실을 밝혀낸 것이다.
9일 과학기술계에 따르면 미국 샌프란시스코 캘리포니아대(UCSF)와 아크연구소 공동 연구팀은 수십 개 종양 모델을 한꺼번에 분석할 수 있는 차세대 플랫폼 '제네바'(GENEVA)를 개발하고 KRAS 억제제에 대한 암세포 반응과 내성 경로를 단일세포 수준에서 확인해 국제학술지 '네이처 캔서'에 발표했다.
KRAS는 세포의 성장과 분열을 조절하는 유전자로, KRAS-G12C 돌연변이는 비소세포폐암을 비롯한 다양한 고형암에서 나타나는 변이다.
미국 식품의약국(FDA) 승인을 받아 소토라십, 아다그라십 등을 활용 중이지만 6개월 내 내성이 발생해 차세대 표적치료제가 필요한 상황이다.
연구팀은 다양한 암세포주와 오가노이드, 환자유래 이종이식 모델 등을 하나의 '풀'로 구성해 약물을 처리하고 단일세포 리보핵산(RNA) 시퀀싱과 유전형 분석을 수행하는 제네바를 개발했다.
암은 다양한 유전형과 세포 상태가 뒤섞인 '이질성'을 지녀 약에 따른 반응이 천차만별인데, 단 한 번의 실험만으로 암 속 모든 세포별 약물 반응을 나타내는 지도를 얻을 수 있는 것이다.
연구팀이 제네바를 통해 KRAS-G12C 억제제 약물 투여 직후 변화를 추적한 결과, 항암제가 효과를 발휘할 때는 세포의 발전소 격인 미토콘드리아가 급격히 과열하면서 사멸 신호를 보낸다는 것을 확인했다.
항암제가 미토콘드리아를 과활성시켜서 암세포를 사멸에 이르게 한다는 기전을 처음 확인한 것이다.
반면 처음부터 내성을 가진 암세포는 미토콘드리아 함량을 낮춰 과활성 반응을 막는 것으로 나타나, 내성의 원인이 미토콘드리아 기능을 낮춘 데 있는 것을 연구팀은 확인했다.
또 연구팀은 시험관 환경과 달리 실제 생체 환경에서 '상피 간엽 이행'(EMT, 상피세포가 전이 가능한 중간엽세포로 변하는 과정) 관련 내성 신호가 더 두드러지게 나타나는 것을 확인했다.
KRAS-G12C 억제제로 처리한 이종이식 모델에서 EMT 관련 유전자 발현 증가와 치료 내성 증가가 함께 확인된 것이다.
연구팀은 제네바로 찾아낸 내성 경로를 바탕으로 mTOR 신호 경로 등을 연계하는 병용 전략을 제안하고 동물 모델에서 항암 효과 개선 가능성도 확인했다고 밝혔다.
연구팀은 이번 연구에 사용된 데이터와 분석 코드를 깃허브(GitHub) 등에 공개해 전 세계 연구자들이 후속 연구에 활용할 수 있도록 했다
연구 1 저자인 서정민 UCSF 박사과정생은 "제네바는 이 항암제가 효과가 있는가를 넘어, 왜 효과가 있고, 왜 내성이 생기는가를 세포 단위에서 동시에 답해주는 플랫폼"이라며 "KRAS 항암제를 넘어 더 많은 표적항암제 개발에 새로운 방향을 제시하길 기대한다"고 말했다.
